Лейпролида ацетат используют для паллиативного лечения рака предстательной железы в течение более 20 лет, но его преимущества продолжают проявляться с учетом удобства и гибкости применения, с изобретением новых терапевтических режимов этого препарата. Препарат применяют в виде депо-инъекции, содержащей микросферы лейпролида ацетата, и является, как минимум, таким же эффективным в отношении подавления секреции тестостерона, как орхиэктомия. У пациентов с раком предстательной железы (ПЖ) сывороточные уровни тестостерона снижаются до кастрационных (=50 нг/дл) в течение 2-3 нед после первой 1-месячной (3,75 мг) или 3-месячной (11,25 мг) депо-инъекций. И 1-месячные, и 3-месячные депо формулы доказали свою эффективность в замедлении прогрессировании роста опухоли и уменьшении выраженности симптомов местно-распространенного или метастатического рака предстательной железы. Переносимость препарата – в целом хорошая, с наличием побочных эффектов, обусловленных эффективным подавлением тестостерона.
Рак предстательной железы – наиболее распространенное злокачественное образование у мужчин пожилого возраста (> 65 лет) и вторая частая причина смерти в этой возрастной группе. В последние годы скрининговые программы, которые используют для определения уровней простатспецифического антигена (ПСА), повысили уровни диагностирования на ранних стадиях заболевания, когда еще можно вылечить его при помощи операции (радикальная простатэктомия) или лучевой терапии. Однако многие случаи остаются недиагностированными до тех пор, пока не появятся клинические симптомы рака, но к этому времени он уже является местнораспространенным или метастатическим. Для таких пациентов, а также для тех, у кого возникает рецидив после радикальной простатэктомии или лучевой терапии, в настоящее время стандартом паллиативной терапии стала андрогенная супрессия при помощи гормональной терапии.
Самыми ранними формами гормональной терапии были эстрогены, такие, как диэтилстильбэстрол (ДЭС). Однако из-за их сердечно-сосудистой токсичности эстрогены больше не используют широко при раке предстательной железы. Орхиэктомия, несмотря на эффективность в отношении андрогенной супрессии, является тяжелой психологической травмой для пациентов. Большинство пациентов предпочитают ежемесячные или ежеквартальные инъекции аналогов ЛГРГ – что и является современной основой терапии местно-распространенного или метастатического рака предстательной железы.
Лейпролида ацетат в виде 1-месячной депо-инъекции был впервые выпущен в Европе (во Франции) в апреле 1989 г., и теперь является лидером среди аналогов ЛГРГ. Со времени публикаций ранних обзоров дальнейшие исследования привнесли много нового в наше понимание роли лейпролида ацетата в лечении рака ПЖ. Также была разработана новая формула для улучшения гибкости и удобства применения как для доктора, так и для пациента. Целью этого обзора является краткое изложение обновленных данных по клиническому профилю этого вида терапии рака предстательной железы, которая продолжает видоизменяться, хоть и является уже стандартизированным методом.
Лейпролид неактивен при пероральном приеме, так как он плохо всасывается через слизистую оболочку пищеварительного тракта. Поэтому его следует назначать парентерально. Изначально лейпролид по 1 мг вводили ежедневно. Однако вскоре была разработана формула депо для удобных подкожных или внутримышечных инъекций с интервалами 1 мес. Теперь существует вариант введения препарата подкожно 1 раз в 3 и 6 мес. Депо-формулы дают возможность вводить лейпролид реже.
Клиническая эффективность
Ранние исследования по метастатическому или распространенному раку ПЖ установили эффективность ежедневного подкожного введения лейпролида (1-20 мг) в отношении подавления уровней тестостерона, замедления прогрессирования опухоли и облегчения симптомов местно-распространенного или метастатического рака предстательной железы. Однако последнее время большинство исследований было проведено с 1-месячными и 3-месячными формами.
В ходе открытых исследований депо-инъекций, проводимых с интервалами 4 нед или 1 мес у пациентов с метастатическим или местно-распространенным раком предстательной железы, установлено, что сывороточный тестостерон снижался до кастрационных уровней в течение 1го месяца и оставался на этом уровне в течение всей терапии (до 63 мес). В тех исследованиях сообщалось, что боль в костях и мочевые симптомы уменьшались, а общее состояние улучшалось или стабилизировалось , опухолевый маркер ПСА значительно снижался. В течение периодов последующего наблюдения 3-24 мес, прогрессия болезни была приостановлена у 95% пациентов.
Хотя дозы, используемые для 1-месячных инъекций в клинических исследованиях варьировали от 3,75 до 7,5 мг, уже минимальная доза 3,75 мг вызвала подавление синтеза тестостерона яичками до кастрационных уровней. Разница в эффективности подкожного и внутримышечного применения не выявлена. По этой причине европейской рекомендованной дозой для 1-месячной депо- инъекции является 3,75 мг в виде одной подкожной или внутримышечной инъекции с интервалами 1 мес. Через 2 дня фармакокинетические кривые после подкожной и внутримышечной инъекции становятся одинаковыми. Единственной практической разницей между двумя путями введения является то, что подкожная инъекция в предплечье иногда может быть более удобной.
Необходимо ли начинать гормональную терапию сразу или через определенное время у пациентов, у которых произошел биохимический релапс после лучевой терапии или операции по поводу первичной опухоли, остается предметом обсуждений. Потенциальное увеличение выживаемости и замедление развития клинических симптомов являются аргументами в пользу ранней терапии. Результаты нескольких исследований на сегодня свидетельствовали, что ранняя гормональная терапия может увеличить время до начала прогрессирования рака предстательной железы и снизить уровни связанных с раком осложнений, таких, как мочевая обструкция или переломы костей.
К примеру, в большом исследовании Медицинского Исследовательского Совета в Великобритании с участием 938 пациентов с местно-распространенным или асимптоматическим метастатическим раком предстательной железы сравнивали срочное лечение, начатое сразу после установления диагноза (орхиэктомия или аналоги ЛГРГ), и ту же терапию, начатую только с появлением симптомов.. Прогрессирование заболевания с М0 до М1 и развитие метастатической боли чаще происходило у пациентов с отсроченным лечением, также трнсуретральную резекцию по поводу местного прогрессирования чаще выполняли у них. Патологические переломы, компрессия спинного мозга, обструкция мочеточников и развитие внескелетных метастазов отмечали в два раза чаще у пациентов, которые не получали лечения сразу. Значительно больше пациентов умерли от рака предстательной железы в группе отсроченного лечения; особенно была заметна разница у пациентов с М0. Авторы сделали заключение, что все данные свидетельствуют о значительных преимуществах срочного лечения.
Дальнейшее исследование Восточной Кооперативной Онкологической Группы (ВКОГ) было проведено на 98 пациентах, которые перенесли радикальную простатэктомию и имели метастазы в тазовых лимфатических узлах. По сравнению с отсроченной терапией, начало антиандрогенной терапии непосредственно после выявления метастазов значительно улучшало выживаемость и снижало риск рецидивирования.
Другие данные также свидетельствовали в пользу неотложного лечения по сравнению с отсроченным при распространенном раке предстательной железы, включая исследование Европейской Организации по Изучению и Лечению Рака (ЕОИЛР). Проспективное рандомизированное исследование включало 412 пациентов с позитивными лимфатическими узлами, которым не была проведена ранее планируемая радикальная простатэктомия, пациенты были рандомизированы на группы срочной и отсроченной гормональной терапии. Первые данные о 84 пациентах свидетельствовали, что время до появления отдаленных метастазов увеличивалось при неотложном начале терапии.
Новые мофдификации лечения
Новые формы лейпролида находятся в стадии разработки и последние исследования подсказывают пути, улучшения удобства применения этого препарата, несмотря на уже сложившийся приемлемый график приема. Инъекционная система лейпролида позволяет определенным категориям пациентов изучать и проводить самоинъекции. Это может привести к повышению независимости пациентов, а также больше привлечь их к собственному лечению. Однако установлено, что пациенты с раком предстательной железы хотят, чтобы врач проводил регулярные проверки, поэтому количество пациентов, желающих проводить самоинъекции, остается ограниченным.
Сегодня аналоги ЛГРГ являются основой лечения местно-распространенного или метастатического рака ПЖ, и обычно назначают чаще, чем эстрогены или орхиэктомия. Эффективность всех доступных аналогов ЛГРГ в подавлении сывороточного тестостерона до кастрационных уровней является практически одинаковой, но лейпролид имеет преимущество, так как назначается в виде депо-инъекции, а не как имплантат, с возможностью применять раз на 1 или 3 мес.
В отличие от имплантатов, 1-месячная или 3-месячная инъекции лейпролида могут быть выполнены терапевтом или любым работником службы здравоохранения. Возможность выбора частоты инъекций делает лечение более индивидуализированным, ориентированным на конкретного пациента, и его можно проводить дома или в офисе и по времени совпадать с регулярными контрольными визитами к врачу. Использование жидкой инъекции, которая может быть введена небольшой иглой, минимизирует дискомфорт пациента и уменьшает травму в месте инъекции (особенно важно для пациентов, получающих антикоагулянты).
Хотя аналоги ЛГРГ используют в течение более 15 лет, их место в лечении остается важным. Лейпролида ацетат на сегодня является наиболее часто назначаемым депо аналогом ЛГРГ. Его место среди других препаратов в МАБ (постоянной или интермиттирующей) продолжает изучаться, так же как его использование для адъювантной или неоадъювантной терапии у пациентов, идущих на радикальную простатэктомию и/или лучевую терапию. Между тем, проходящие исследования обещают в скором времени появление новых дополнительных форм препарата, что добавит гибкости и восприимчивости со стороны пациентов этого важного паллиативного лечения рака предстательной железы.
R. Persad, Бристоль, Великобритания
Journal für Urologie und Urogynäkologie 2002; 9;16-26
Перевод – М.Г. Романюк, ГУ «Институт урологии АМН Украины», г. Киев
Комментариев нет.